Das Spiel beginnt in einem Zug, der den Wissenschaftler Gordon Freeman in die Tiefen der Black Mesa-Forschungsstation bringt. Unser Held Gordon geht seinen Aufgaben nach und es scheint anfangs noch alles normal zu verlaufen.
Aber kurz vor dem Unglück zeichnen sich schon einzelne Unregelmäßigkeiten bei der Technik ab. Als Gordon dann einen Versuch, bei dem er eine Kristallprobe in einen Strahl stellt, durchführt, kommt es zur Katastrophe:
Es wird ein Tor zu einem anderen Planeten namens "Xen" geöffnet durch das die anderen Geschöpfe in die Forschungsstation gelangen.
Ab hier beginnt die eigentliche Handlung. Nachdem Gordon wieder zu sich kommt, sind viele der Wissenschaftler bereits tot oder mutiert zu Aliens. Nur wenige haben überlebt und versuchen Gordon so gut es geht zu helfen, indem sie ihm verschlossene Türen öffnen, Tipps geben, etc.
Doch nach einigen Stunden wird klar, dass nicht nur die Aliens auf unseren Helden aus sind, sondern auch die Marine der Regierung. Sie haben die Aufgabe alles und jeden zu eliminieren, um die Ereignisse geheimhalten zu können. So bleibt unserem Wissenschaftler nichts anderes übrig als sich mit Waffengewalt an die Oberfläche zu kämpfen.

Am Ende des Spiels spricht dann der "G-Man", der ihn während seines Kampfes beobachtet hat (man geht davon aus, dass der Name von Government-Man kommt) zu Gordon und bietet ihm einen Job an. Eine Wahl hat Gordon allerdings nicht, da er sterben muss, wenn er das Angebot nicht annimmt.

Genau hier setzt nun die Story von Half-Life 2 an. Etwa 10 Jahre später nimmt Gordon wiederum – diesmal im Auftrag vom G-Man – den Kampf gegen die Eindringlinge auf, die nun in noch größerer Vielzahl die osteuropäische Stadt "City 17" bedrohen.
Das ganze Spiel wird in 13 Kapitel unterteilt sein, wobei jedes etwa eine Spieldauer von 3-4 Stunden umfassen wird. Viele bekannte Gesichter aus Teil 1 werden auch wieder in Half-Life 2 dabei sein wie z.B. der Wachmann "Barney" und der Wissenschafter "Dr. Walter Kleiner" um uns tatkräftig zu unterstützen.
In der Fortsetzung wird Gordon natürlich auch nicht mit seinem alten Waffen-Arsenal antreten können. Es kommen einige HighTech-Waffen hinzu, wie z.B. der Manipulator (Anti Gravity) oder einige Schnellfeuer-Waffen. Aber Gordon behält als Nahkampf-Werkzeug natürlich seine gut bewährte alte Brechstange.